Fotodynamika

W ramach poradni dermatologicznej dr hab n. med. Beata Osiecka prowadzi specjalistyczną pracownię metody fotodynamicznej. Kwalifikacja do terapii fotodynamicznej odbywa się w trakcie konsultacji dermatologicznej.

OGÓLNE WIADOMOSCI O METODZIE FOTODYNAMICZNEJ

Metoda fotodynamiczna , na którą składa się zarówno diagnostyka (PDD – photodynamic diagnosis)  jak i terapia fotodynamiczna (PDT – photodynamic therapy) należy do najprężniej rozwijających się form światłoterapii we współczesnej medycynie. Ogólnie, polega  na aplikacji związków światłoczułych (tzw. fotouczulaczy) , które po wniknięciu do chorych komórek  a następnie ich naświetleniu  światłem o odpowiedniej długości fali ( 635 nm – światło czerwone) ) wywołują  wybiórczo  niszczenie tkanek patologicznych.  Z kolei w diagnostyce fotodynamicznej ( PDD) , wykorzystuje się fotouczulacz, który aktywowany światłem niebieskim, wywołuje czerwoną fluorescencję w komórkach nieprawidłowych  ( normalnie niewidocznych  gołym okiem), co pozwala na ich wizualizację i wykrycie w najwcześniejszym  stadium, jeszcze  w okresie    przedklinicznym .

Metoda fotodynamiczna od ponad 30 lat  znajduje zastosowanie w medycynie w  zakresie  szeroko pojętej onkologii – w diagnostyce i leczeniu stanów przednowotworowych  i  wczesnych  postaci  nowotworów,  w lokalizacji dostępnej  dla światła  i światłowodu . Ponadto wykorzystana   jest  w leczeniu  paliatywnym  oraz w zaawansowanych stadiach nowotworów nieoperacyjnych, również przerzutujących do skóry . Złożony mechanizm działania PDT  jest jednak   dużo  szerszy i wychodzi poza zakres stricte antynowotworowy, wykazując także działanie przeciwzapalne, modulujące odpowiedź immunologiczną , jak też antymikrobowe ( przeciwbakteryjne, przeciwwirusowe). Dużą  efektywność  odnotowuje się w  terapii schorzeń nieonkologicznych, zlokalizowanych na skórze, błonach śluzowych warg i jamy ustnej, zewnętrznych  narządów moczowo-płciowych, a więc w miejscach łatwo dostępnych dla światła. Istotną cechą zastosowania  PDT w tej okolicy, jest  nieinwazyjność , co pozwala na   gojenie bez bliznowacenia, z zachowaniem morfologii  i  funkcji  narządu.  Pomimo niewątpliwych  zalet i ugruntowanej pozycji , jaką   zajmuje  terapia fotodynamiczna  wśród innych metod konwencjonalnych  stosowanych w medycynie, rzeczywiste jej wykorzystanie w Polsce, w praktyce klinicznej jest wciąż  niewielkie , a sama metoda – mało znana.

Cechy, które wyróżniają  PDT spośród innych metod  to selektywność , nieinwazyjność i doskonałe efekty kosmetyczne . Możliwość kojarzenia jej  z innymi  metodami terapeutycznymi (chirurgią, radioterapią),  niekolidowanie z   prowadzonym równolegle leczeniem farmakologicznym ( np. chemioterapią), opcja wielokrotnego powtarzania  naświetlania , niewielkie objawy uboczne  i wysoki profil bezpieczeństwa – to niewątpliwie atuty, wobec konwencjonalnych   metod  leczenia. Wymienione atrybuty sprawiają , że   PDT   zyskuje pozycję  metody  niezbędnej we współczesnej medycynie , która  może być stosowana samodzielnie w leczeniu radykalnym, jak też w leczeniu  skojarzonym z innymi terapiami.

Mechanizm działania PDT

Działanie terapii fotodynamicznej zależy od  obecności  3 składowych: fotouczulacza, źródła światła- emitującego długość fali dostosowanej do   absorpcji fotouczulacza oraz stężenia tlenu w komórce. Fotouczulaczami są związki chemiczne, które mają zdolność do wybiórczego  kumulowania się w tkankach patologicznych . Po  zaabsorbowaniu energii świetlnej  fotouczulacz ulega  aktywacji , w wyniku czego  w komórkach  powstają  toksyczne związki ( fotoprodukty ,wolne rodniki  tlenowe,tlen singletowy) wywołujące stres oksydacyjny, w następstwie którego dochodzi do  selektywnego niszczenia komórek patologicznych, bez wpływu na  zdrowe tkanki.

Unikatowy charakter PDT wynika ze złożonego mechanizmu – oprócz  bezpośredniego efektu niszczącego komórki , działanie fotodynamiczne obejmuje także wpływ pośredni –  na układ naczyniowy tkanki nowotworowej ( z powstaniem  stanu zapalnego w obszarze naświetlania)  oraz na  odpowiedź immunologiczną : miejscową  – nieswoistą , jak też  systemową  – swoistą. To sprawia, że komórki , które uniknęły śmierci przez bezpośrednie działanie cytotoksyczne, ulegają  zniszczeniu na skutek   działania pośredniego  PDT.

METODA FOTODYNAMICZNA W DERMATOLOGII

W krajach wysoko rozwiniętych  ( Ameryka Płn. , Europa Zachodnia) PDT jest powszechnie stosowana do leczenia schorzeń nieonkologicznych skóry i błon śluzowych  :  np.  trądziku zwykłego i różowatego , brodawek wirusowych. Wykorzystuje się tu efekt  wybiórczego wnikania  fotouczulacza do komórek o dużej aktywności  metabolicznej proliferacyjnej ( gruczoły łojowe, mieszki włosowe). Zaletą stosowania PDT w schorzeniach nieonkologicznych skóry  jest jej skuteczność nawet w przypadkach opornych na terapie doustne (wielomiesięczne leczenie trądziku antybiotykami czy stosowanie retinoidów ). Pozwala to na uniknięcie poważnych działań ubocznych związanych zawsze z  przewlekłą farmakoterapią  – stanowiąc alternatywę dla pacjentów, u których są przeciwwskazania lub nietolerancja terapii doustnej.

Metoda fotodynamiczna sprawdza się także w leczeniu stanów przednowotworowych i wczesnych postaci raka skóry i błon śluzowych : leukoplakii, rogowacenia słonecznego , choroby Bowena  czy raka podstawnokomórkowego ( basalioma). W przypadku zdiagnozowania nowotworu skóry,  wciąż  najczęściej stosowanym  zabiegiem jest chirurgiczne wycięcie ogniska , co w konsekwencji prowadzi do powstania blizny. Niestety, bywa, że usunięcie chirurgiczne   nie jest doszczętne, ponieważ    obecne, rozsiane w otoczeniu raka   ( niewidoczne gołym okiem)   mikroogniska nowotworowe , tzw. satelity, ” wychodzą”  poza  margines  zdrowej skóry przewidzianej do wycięcia wraz z guzkiem. Tym  m.in. można tłumaczyć nawroty po  interwencji chirurgicznej. Z kolei w przypadkach rozległych, a często powierzchownych i wczesnych zmian rakowych , chirurg podejmuje decyzje o szerokim zabiegu rekonstrukcyjnym lub przeszczepie skóry – co stanowi duże obciążenie dla pacjenta ( by wspomnieć tu o defektach kosmetycznych czy upośledzeniu funkcjonowaniu tkanek   objętych bliznowaceniem) .

Inną metodą terapii stosowaną w dermatologii w eliminacji zmian przed- i wczesnonowotworowych jest krioterapia, która również niesie ryzyko niecałkowitego wymrożenia wszystkich komórek patologicznych  ( występują  również  w otoczeniu wymrażanego ogniska a  są  niewidoczne gołym okiem)  ,  i  powstanie często  nieestetycznych odbarwień skóry.  Leczenie  PDT jest równoważne , a  nawet przewyższa rezultaty uzyskane krioterapią ,  a co istotne  -daje  doskonały efekt kosmetyczny

Wskazania do zastosowania  miejscowej terapii fotodynamicznej  ( PDT) obejmują:

1. Schorzenia skóry nienowotworowe:

-trądzik pospolity   zwłaszcza o ciężkim przebiegu (  ropny, torbielowo- ropowiczy)

– trądzik różowaty , w tym szczególna postać z przerostem gruczołów łojowych na nosie ( u         mężczyzn, tzw. rhinophyma

-przerost gruczołów łojowych

-brodawki zwykłe ( etiologia wirusowa -HPV)

2. Schorzenia błon śluzowych:

– jamy ustnej i wargi

* leukoplakia (na jej podłożu może rozwinąć się rak kolczystokomórkowy)

– okolicy narządów płciowych :

* leukoplakia  ( może rozwinąć się w postać raka kolczystokomórkowego)

* liszaj twardzinowy ( Lichen sclerosus)  u kobiet, mężczyzn, również dzieci –  w  około 8-10% przypadków LS  rozwija się rak sromu

*infekcje wirusem HPV ( wirus brodawczaka ludzkiego – HPV 18  ) mający  potencjał onkogenny ( ryzyko rozwoju raka szyjki macicy)

* rozrosty brodawkowate o etiologii wirusowej ( kłykciny kończyste , zakażenie HPV 6/11)

* Zmiany zanikowe sromu  ( atrofia)

3. Schorzenia przednowotworowe i raki przedinwazyjne skóry i błon śluzowych narządów płciowych:

* tzw. obszary zagrożenia nowotworowego  (OZN) –  na skórze uszkodzonej przez wieloletnie działanie promieniowania słonecznego ( szkody posłoneczne)

* rogowacenie słoneczne

*choroba Bowena  ( rak przedinwazyjny  na skórze)

*erytroplazja Queyrata ( rak przedinwazyjny błon śluzowych narządów płciowych)

4. Schorzenia skóry nowotworowe:

* powierzchowny mnogi rak podstawnokomórkowy (sBCC ; Basalioma)

* rak podstawnokomórkowy niewielkich rozmiarów (Basalioma)

* rak  kolczystokomórkowy  in situ ( SCC)

Grupę  pacjentów  kwalifikowanych do miejscowej  PDT  stanowią:

• osoby  z w/w objawami ( pierwsze leczenie)
• osoby z w/w dolegliwościami, z powodu nawrotów , u których dotychczasowe leczenie chirurgiczne lub farmakologiczne, nie przyniosło spodziewanych rezultatów ( liczne blizny  i ślady po działaniach inwazyjnych , zwłaszcza na twarzy)
• pacjenci , u których występują przeciwwskazania do leczenia farmakologicznego   ( uszkodzenie wątroby, zaburzenia obrazu krwi), lub –  nieskuteczność  leczenia – mimo wielomiesięcznego stosowania  leków doustnych  np. w ciężkim  trądziku
• pacjenci, ze zmianami przed – i nowotworowymi  skóry , w miejscach „ ważnych” kosmetycznie np. na twarzy, u których wycięcie chirurgiczne nie musi być pierwszym leczeniem , a  pozostawia bliznę, często  nieestetyczną
• osoby z liszajem twardzinowym  (Lichen sclerosus ) – schorzeniem przewlekłym , które prowadzi do zaniku zewnętrznych narządów płciowych ( u 8- 10 % pacjentów rozwija  się  rak sromu). Towarzyszy mu bardzo nasilony , trudny do opanowania świąd, ból i pieczenie okolicy ano-genitalnej.   U mężczyzn powoduje stwardnienie i stulejkę,   z trudnościami natury urologiczno- seksualnej.
• pacjenci leczeni  immunosupresyjnie (np. po przeszczepach narządów),  u których  dramatycznie wzrasta ryzyko rozwoju zmian nowotworowych na skórze – zwłaszcza w miejscach odsłoniętych – pojawianie się  tzw. obszarów zagrożenia  nowotworowego ,  na podłożu których rozwija się  rak kolczystokomórkowy.
• pacjenci z rakiem skóry większych rozmiarów , u których kompleksowe podejście  – połączenie leczenia chirurgicznego z diagnostyką  fotodynamiczną i  terapią fotodynamiczną – pozwala na uzyskanie najlepszego efektu , z maksymalnym zaoszczędzeniem zdrowych tkanek  oraz wyeliminowaniem niewidocznych gołym okiem  mikroognisk nowotworowych w otoczeniu guza, zapobiegając tym kolejnym  wznowom.

Coraz większe zainteresowanie  pacjentów metodą fotodynamiczną  wiąże się ze wzrostem świadomości, że skutki przewlekłej ekspozycji na światło słoneczne  można  leczyć  terapią bezinwazyjną, a  równoważną  wobec innych, standardowo używanych w dermatologii onkologicznej  ( krioterapia, wyłyżeczkowanie), z doskonałym efektem  kosmetycznym , biorąc pod uwagę fakt, że większość zmian nowotworowych  powstaje na skórze odsłoniętej  (twarz, skalp, małżowiny uszne). Należy mieć jednak na uwadze , że  zawsze – najlepszy efekt leczenia dermatologicznego /dermatoonkologicznego , uzyskamy  przy jak najwcześniejszym   zdiagnozowaniu   problemu skórnego ( np.  badaniem lampą Wooda – w dermatozach skórnych , czy diagnostyką fotodynamiczną – w ogniskach  podejrzanych nowotworowo ) i podjęciu szybko  odpowiednio   dopasowanej terapii ( samej PDT lub  w powiązaniu z chirurgią) – w zależności od specyfiki leczonych ognisk chorobowych  (np. budowy histologicznej nowotworu, jego stopnia zaawansowania   czy też lokalizacji).

Zalety terapii fotodynamicznej (PDT):

• jest nieinwazyjna –  nie narusza  ciągłości  skóry
• jest wybiórcza  w stosunku do niszczenia jedynie ognisk chorobowych
• nie daje ryzyka pozostawienia w obszarze naświetlanej skóry   komórek patologicznych ; ogniska chorobowe naświetla się wraz z otaczającym  marginesem  tak, aby  ewentualne zmiany atypowe- niewidoczne gołym okiem – były także zniszczone
• nie pozostawia blizny  z uwagi na nieinwazyjność – proces gojenia i regeneracji  przebiega szybko i całkowicie
• umożliwia leczenie ognisk w miejscach ważnych estetycznie ( twarz ), dając znakomite efekty kosmetyczne przy maksymalnym  zaoszczędzeniu zdrowych fragmentów skóry
• pozwala na zlikwidowanie ciężkiego  świądu , bólu i nadżerek w liszaju twardzinowym  na długi czas, eliminując konieczność   stosowania przewlekle miejscowo kortykosteroidów , które same  wywołując zanik ( atrofię) skóry, pogłębiają  chorobę.
• zabiegi  można  powtarzać wielokrotnie,  nawet co tydzień , w żaden sposób nie obciążając  organizmu.  PDT można  stosować w każdym stanie klinicznym chorego ( nawet terminalnym) –  i co istotne – nie koliduje z żadnymi prowadzonymi równolegle  terapiami ( farmakoterapią, chemioterapią czy radioterapią)
• daje możliwość jednoczasowego naświetlania mnogich ognisk chorobowych
• jest zabiegiem ambulatoryjnym, pacjent po naświetlaniu  może powrócić do codziennych czynności

Efekty leczenia uzyskuje się  zwykle po kilku zabiegach. Liczbę zabiegów, w tym odstępy między nimi (co tydzień , co  2-3 tyg. lub inaczej) ustala się indywidualnie,  w trakcie konsultacji kwalifikacyjnej  – w zależności od rodzaju zmian ( schorzenie nieonkologiczne lub nowotworowe).

Przeciwwskazania dla PDT

• Porfiria
• Ciąża
• Uczulenie na światło
• Okres  do 2 tygodni  po zastosowaniu leków fotouczulaczacych  ( pacjent musi zapoznać się z ulotkami zażywanych  leków!)
• Używanie ziół ( dziurawiec, nagietek ) i preparatów z nich – ( należy przestać na ok. 10 dni przed terapią)
• Stosowanie preparatów  typu: samoopalacze, peelingi  ( zaprzestać na tydzień przed zabiegiem)
• Używanie preparatów z retinolem i wit C  ( odstawić  na 14 dni przed zabiegiem)
• Korzystanie z innych terapii związanych z promieniowaniem UV

 Działania uboczne po PDT

Zabieg powoduje krótkotrwałe, w pełni przemijające dolegliwości, w sposób indywidualny  dla każdego pacjenta. Są to :

• ból i pieczenia w trakcie naświetlania ( często) –  w razie intensywności zabieg prowadzi się w sposób przerywany , z  nawiewem chłodnego powietrza z wentylatora
• zaczerwienienie i obrzęk obszaru naświetlanego –  związane ze stanem zapalnym  ( kilka dni )
• pęcherze, nadżerki, strupy
• złuszczanie naskórka
• hiper i hipopigmentacja ( ustępująca)

Przebieg zabiegu PDT

1. nałożenie preparatu – prekursora fotouczulacza (kwas aminolewulinowy) na chorobowo zmienioną skórę, którą następnie przykrywa się opatrunkiem chroniącym  przed dostępem światła.  Odczekanie ok. 3-4 godzin , jest to  czas potrzebny  aby preparat wniknął selektywnie do chorych komórek i w nich uległ przemianie we właściwy fotouczulacz ( protoporfiryna IX)  który  jest  wrażliwy na działanie światła.

Kwas aminolewulinowy jest substancją nieaktywną, obojętną, całkowicie bezpieczną, występującą naturalnie w organizmie. Zastosowany samodzielnie (bez udziału światła) nie wykazuje efektu fotodynamicznego.

2. naświetlanie – po zdjęciu opatrunku rozpoczyna się naświetlanie zmiany chorobowej wraz z  jej   otoczeniem , przy użyciu specjalnej lampy emitującej światło czerwone. Procedura trwa 20 – 30 minut w zależności od schorzenia.  W tym czasie zachodzą w komórkach procesy fotochemiczne wywołujące stres oksydacyjny, w następstwie którego zniszczone zostają  jedynie chore komórki. Istotne jest , że samo światło czerwone  jest zimne  (nie parzy) i nie działa samodzielnie.
3. po zabiegu – ponownie zostaje nałożony opatrunek , chroniący obszar naświetlany przed działaniem światła dziennego.  Zaleca się  by  pacjent chronił skórę przed światłem około 48 godzin ( opatrunek,  krem z filtrem – 50 SPF)

Efekty leczenia uzyskuje się po kilku zabiegach . Liczbę zabiegów , w tym odstępy między nimi ustala się indywidualnie, w zależności od rodzaju zmian ( schorzenie nieonkologiczne lub nowotworowe).